Будь ласка, використовуйте цей ідентифікатор, щоб цитувати або посилатися на цей матеріал: http://ir.librarynmu.com/handle/123456789/501
Назва: Фармакологічне обґрунтування застосування N-ацетилцистеїну та лозартану при кардіальних порушеннях цукрового діабету 1 типу
Автори: Ситник, Інна Миколаївна
Sytnyk, Inna M.
Ключові слова: експериментальний цукровий діабет 1 типу
кардіопротекція
оксидативний стрес
N-ацетилцистеїн
антиоксидантна активність
лозартан
experimental type 1 diabetes mellitus
cardioprotection
oxidative stress
N-acetylcysteine
antioxidant activity
losartan
Дата публікації: 17-тра-2019
Короткий огляд (реферат): Sytnyk I.M. Pharmacological approach into administration of N-acetylcysteine and losartan in cardiac disorders of type 1 diabetes mellitus. – The manuscript. The thesis for a Candidate of Pharmaceutical Sciences Degree by the speciality 14.03.05 – Pharmacology. – National University of Pharmacy of the Ministry of Healthcare of Ukraine, Kharkiv, 2019. The dissertation deals with experimental studying of cardioprotective properties of N-acetylcysteine and losartan for pharmaco-correction of cardiac disorders in case of type 1 diabetes mellitus (DM1). On the model of superoxide inhibition in vitro was fixed the highest antioxidant activity for N-acetylcysteine at 10-6 M (79%, p<0.01). Among angiotensin II receptor blockers such activity was detected for losartan only and amounted to 22.51 % and 25.07 % at the concentration of 10-6 M and 10-3 M respectively (p<0.01). The results in vitro were indicated drugs-leaders for the antioxidant activity (N-acetylcysteine and losartan). It was provided in-depth analysis of antioxidant activity of drugs-leaders due to quantum-chemical approach. The quantum-chemical descriptors of the antioxidant activity of N-acetylcysteine were made more exact (energy of highest occupied molecular orbital, -9,628 eV; dipolar moment, 2,663 debye). The pharmacophore group of molecule of losartan (hydroxymethyl side chain of imidazole ring) and descriptors of its antioxidant activity (energy of highest occupied molecular orbital, 8,854 eV; ionization potential, -8,854 eV; hardness, η, 4,06 eV) were indicated. Both N-acetylcysteine and losartan (at doses of 1500 mg/kg and 20 mg/kg, respectively) generally had a positive effect on myocardial function in streptozotocin DM1. The cardioprotective effect of N-acetylcysteine at a dose of 1500 mg/kg/day was shown by the restoration of the cardiac rhythm (elevation of heart rate by 16,2% compared to control pathology group), decreasing the manifestations of myocardial hypertrophy (reduce of heart-to-body weight ratio by 21.5%), which may be explained by improvements in glycemic control (1.3-fold and 4.7-fold reduction in HbA1C and glucose level respectively), decrease the cardiac damage markers (3.0-fold reduction in lactate dehydrogenase (LDH) activity as well as 1.6 –fold decrease in creatine phosphokinase (CPK) activity). Cardioprotective effect of losartan at a dose of 20 mg/kg/day was associated with restoration of myocardial repolarization (decrease in QTc interval by 18.9% compared to control pathology), a 3.0-fold decrease in cardiac damage markers, including 1.3-fold reduce of CPK-MB activity. Administration of N-acetylcysteine (1500 mg/kg/day) and losartan (20 mg/kg/day) for 4 weeks showed the antiradical effects in the aortic tissue, the level of superoxide radicals decreased in 1.8-2.0 times less than in group of the control pathology respectively. The enhancement of NO level (1.4-fold increase) of aorta tissue in diabetic animals has pointed out the endothelial protection effect of N-acetylcysteine. The use of losartan have indicated membrane protective effects contributed to the redistribution of minor fatty acids (myristic, pentadecanoic and heptadecanoic acids) in myocardial tissue, increased the content of saturated fatty acids by 2.7 times more than in control pathology group. The use of N-acetylcysteine contributed to significant 1.3-fold increase in the stearic acid content compared with the control pathology group, indicating membrane-protective effects of cardiomyocytes. The lipoperoxidation processes were decreased by 2.2 times (by the content of tiobarbiturate-active products) along with 2.5-fold activation of the antioxidant defense system (by the content of reduced glutathione) in the N-acetylcysteine and losartan groups. It was found that N-acetylcysteine administration resulted in increase of the activity of matrix metalloproteinase type 2 and 9 in 1.4 and 1.6 times respectively, that inhibit the development of myocardial fibrosis. The antiproliferative effect of losartan was associated with an increase activity of matrix metalloproteinase type 9 by 1.5 times. The cardioprotective effect of N-acetylcysteine was realized through the restoration of the protein-synthetic processes in cardiomyocytes following the activation of the autophagal system (by methods of electron microscopy). The combined administration of N-acetylcysteine at a dose of 750 mg/kg and losartan at a dose of 2.0 mg/kg/day caused the most significant cardioprotective effect in case of the streptozotocin-induced DM1. Their administration contributed to a better survival of experimental animals (95%) due to correction of oxidative stress, including decreased the content of lipoperoxidation products (decreased the content of tiobarbiturate-active products by 52%), increased levels of reduced glutathione and superoxide dismutase activity (by 60%), catalase (by 68%) as well as improvement in glycemic control (reduction in HbA1C by 30%) and energy processes in cardiomyocytes (increase in the percentage of saturated fatty acids in 1,4 times, decrease in the activity of CPK and CPK-MB in 1,6 and 1,8 times respectively), inhibition of hypertrophy and myocardial fibrosis, prevention of remodeling (expression of MMP-2 was reduced by 33%) compared to the control pathology group, restoration regenerative and trophic processes of cardiomyocytes (by methods of electron microscopy). The results of the manuscript experimentally provide evidence for further clinical research of N-acetylcysteine and losartan as well as their combination in patients for the prevention and treatment of early complications of diabetic cardiomyopathy in case of type 1 diabetes mellitus, including reduction of cardiotoxicity signs (by QTc marker). Сытник И.Н. Фармакологическое обоснование применения N-ацетилцистеина и лозартана при кардиальных нарушениях сахарного диабета 1 типа. На правах рукописи. Диссертация на соискание научной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 14.03.05 фармакология. Национальный фармацевтический университет МЗ Украины, Харьков, 2019. Диссертация посвящена экспериментальному обоснованию целесообразности применения N-ацетилцистеина и лозартана для фармакокорекции кардиальных нарушений сахарного диабета 1 типа. По результатам опытов in vitro определено препараты-лидеры по антиоксидантной активности (N-ацетилцистеин и лозартан) и определены квантово-химические дескрипторы in silico. Кардиопротекторное действие N-ацетилцистеина (в дозах 1500 мг/кг) достигалась восстановлением сердечного ритма, уменьшением проявлений гипертрофии, восстановлением HbA1C, маркеров кардиодеструктивних процессов и цитолиза. Мембранопротекторные свойства N-ацетилцистеина связанны с перераспределением стеариновой кислоты. N-ацетилцистеин имел лучший эндотелиопротекторный эффект; предотвращал ремоделирование левого желудочка (уменьшал экспрессию MMP-2). Ультраструктурными исследованиями было подтверждено кардиопротекторное действие N-ацетилцистеина на фоне активации аутофагии. Кардиопротекторное действие лозартана (в дозе 20 мг/кг) достигалась восстановлением желудочковой деполяризации и реполяризации, уменьшением активности КФК-МВ. Мембранопротекторные свойства лозартана связаны с перераспределением минорных насыщенных жирных кислот. Антипролиферативное действие лозартана связано с увеличением активности матриксной металлопротеиназы 9 типа. Сочетанное применение N-ацетилцистеина в дозе 750 мг/кг и лозартана в дозе 2,0 мг/кг вызвало выраженный кардиопротекторный эффект, на что указывает восстановление показателей общефизического состояния, нормализация сократительной функции, уменьшение проявлений гипертрофии и фиброза, улучшение энергетических и трофических свойств миокарда. Ситник І.М. Фармакологічне обґрунтування застосування N-ацетилцистеїну та лозартану при кардіальних порушеннях цукрового діабету 1 типу – На правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Національний фармацевтичний університет МОЗ України, Харків, 2019. Дисертація присвячена експериментальному обгрунтуванню доцільності застосування N-ацетилцистеїну та лозартану для фармакокорекції кардіальних ускладнень при цукровому діабеті 1 типу. За результатами дослідів in vitro визначено препарати-лідери за антиоксидантною активністю (N-ацетилцистеїн та лозартан) та визначено квантово-хімічні дескриптори in silico. Кардіопротекторна дія N-ацетилцистеїну (у дозах 1500 мг/кг) досягалась відновленням серцевого ритму, зменшенням проявів гіпертрофії, відновленням HbA1C, маркерів кардіодеструктивних процесів та цитолізу. Мембранопротективні властивості N-ацетилцистеїну пов’язані із перерозподілом стеаринової кислоти. N-ацетилцистеїн виявив кращий ендотелієпротективний ефект; запобігав ремоделюванню лівого шлуночка (зменшував експресію MMP-2). Ультраструктурними дослідженнями було підтверджено кардіопротекторну дію N-ацетилцистеїну на тлі активації аутофагії. Кардіопротекторна дія лозартану (у дозі 20 мг/кг) досягалася відновленням шлуночкової деполяризації та реполяризації, зменшенням активності КФК-МВ. Мембранопротективні властивості лозартану пов’язані із перерозподілом мінорних насичених жирних кислот. Антипроліферативна дія лозартану пов’язана зі збільшенням активності матриксної металопротеїнази 9 типу. Комбіноване застосування N-ацетилцистеїну у дозі 750 мг/кг та лозартану у дозі 2,0 мг/кг виявило виражений кардіопротекторний ефект, на що вказує відновлення показників загально-фізичного стану, нормалізація скорочувальної функції, зменшення проявів гіпертрофії та фіброзу, покращення енергетичних та трофічних властивостей міокарда.
URI (Уніфікований ідентифікатор ресурсу): http://ir.librarynmu.com/handle/123456789/501
Розташовується у зібраннях:Автореферати дисертацій кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації

Файли цього матеріалу:
Файл Опис РозмірФормат 
Автореферат_Ситник_17.05.2019.pdf1,09 MBAdobe PDFПереглянути/Відкрити


Усі матеріали в архіві електронних ресурсів захищені авторським правом, всі права збережені.