Морфо-функціональні зміни вентромедіального ядра гіпоталамуса за умов експериментального цукрового діабету 2 типу і його корекції

Abstract

Дисертація присвячена вирішенню актуального наукового завдання сучасної нейробіології вивченню морфо-функціональних змін у нейронах та нейроглії вентромедіального ядра гіпоталамусу щурів із експериментальною моделлю цукрового діабету 2 типу, зокрема стресу ендоплазматичного ретикулуму нейронів, нейрогліозу, апоптозу й аутофагії нейронів та впливу комбінованого введення метформіну і натрію пропіонату на вказані процеси для подальшої перспективи розробки фармакологічних схем нейропротекції на тлі діабетичної енцефалопатії. Ожиріння, метаболічний синдром (МС) та цукровий діабет 2 типу (ЦД2), визнані актуальною проблемою здоров’я населення у 21 столітті. Генетичні та молекулярні фактори, вплив середовища, харчування, поведінки, способу життя сприяють поглибленню МС до ЦД2 і розвитку ряду ускладнень, зокрема діабетичної нейропатії, енцефалопатії, що суттєво знижує якість життя пацієнтів, призводить до драматичних наслідків [104, 34, 15, 54]. Однак патогенетичні ланки пошкодження нейронів під впливом комбінованого порушення глюкозного та ліпідного гомеостазу залишаються не вивченими [21, 29]. Дослідження на тваринних моделях відкривають шлях до аналізу внутрішньоклітинних механізмів мозкової регуляції гомеостазу, перш за все гіпоталамічних структур, надають можливість досліджувати порушення центральної ланки на тлі несприятливого впливу ЦД2, і також окреслюють напрямки нових варіантів лікування [87]. Центром регуляції обміну речовин організму є гіпоталамус Головними структурами які визначають центральні механізми регуляції рівня глюкози та ліпідів для забезпечення енергетичного балансу відповідно потреб організму є нейрони: вентромедіального (VMH), латерального та аркуатного ядер. Дизрегуляція функцій гіпоталамічних ядер призводить до порушення метаболізму глюкози та розвитку ЦД2. Причиною вважають запалення нервової тканини низького ступеня, яке розповсюджується зокрема на гіпоталамус, виникнення резистентності нейронів гіпоталамуса до лептину та порушення нейрогенезу [21, 30, 133, 175]. Нейробіологічна основа лептинорезистентності залишається остаточно нез’ясованою і розглядається гіпотеза про шляхи формування стану: запалення в області гіпоталамічних ядер; порушення аутофагії нейронів; стрес ендоплазматичного ретикулума (EР) у нейронах [49, 57, 125, 152]. Стрес ЕР активує сигнальну систему у вигляді відгуку неструктурованих протеїнів (UPR) [42]. Тому, наше дослідження було присвячено вивченню структурних змін ЕР в нейронах VMH щурів, показників системи UPR, пов’язаними з дисбалансом внутрішньоклітинного гомеостазу, апоптозом й аутофагією нейронів на тлі експериментального ЦД2. Для корекції порушень в нервовій тканині, викликаних ЦД2, ми обрали метформін – традиційний лікарський засіб, що вважається «золотим стандартом» лікування ЦД2 та натрію пропіонат (надалі, пропіонат) сіль пропіонової кислоти (коротколанцюгової жирної кислоти), яка є дієтичною добавкою і призначається як додатковий компонент лікування пацієнтів із нейродегенеративними (аутоімунними) захворюваннями [24, 64, 144]. Механізм впливу пропіонату на нейрони гіпоталамусу не відомий і активно вивчається. Вважається, що пропіонат, при надходженні у кишечник, стимулює імунні клітини, зокрема Т-лімфоцити стінки кишечника, викликає синтез нейромедіаторів, цитокінів, гормонів, які акцептуються нейроглією, що пригнічує демієлінізацію і опосередковано впливає на властивості нейронів Таким чином, вивчення структурно-функціональних змін в нейронах медіального гіпоталамусу на тлі ЦД2, є шляхом з’ясування патогенетичної ланки порушення внутрішньоклітинних механізмів центру регуляції гомеостазу. Дослідження стану нервової тканини на тлі комбінованого введення метформіну з пропіонатом призводить до розуміння доцільності використання вказаних препаратів для забезпечення нейропротекції на тлі ЦД2 та МС.