Характеристика стрептозотоцин-індукованої та окадаїн-індукованої експериментальних деменцій альцгеймеровського типу

Abstract

Основною причиною деменції у людей віком старше 65 років, від якої страждають мільйони пацієнтів у всьому світі є хвороба Альцгеймера. Оскільки поширеність даної патології значно зростає зі збільшенням тривалості життя, соціальні наслідки хвороби Альцгеймера будуть жахливими, якщо в найближчому майбутньому не буде розроблена ефективна терапія. Фундаментальні експериментальні роботи є обов’язковим та необхідним етапом доклінічних дослідженнь для безпечної і ефективної розробки нових підходів до лікування деменцій в рамках вже клінічних випробувань в майбутньому. Стрептозотоцин є природною хімічною речовиною, що отримана із Streptomyces achromogenes, в першу чергу класифікується як антибіотик, введення якого призводить до активації окисного стресу і пошкодження мієлінової оболонки. Дана хімічна сполука сприяє накопиченню характерних аномальних білків, а саме – β-амілоїду та тау-протеїну, що призводить до імітації нейропатологічних, поведінкових, метаболічних та молекулярних симптомів, які нагадують хворобу Альцгеймера людини. Окадаїнова кислота – фікотоксин поліефіру C38 жирної кислоти, що є потужним і селективним інгібітором серин/треонінфосфатаз:PP-1c, PP1, PP2A та PP2B, що призводить зниження дефосфорилювання фосфорильованого тау-білка і, відповідно, до гіперфосфорилювання тау-білка. Гіперфосфорилювання тау-протеїну є причиною відкладення нейрофібрилярних клубків in vivo та in vitro, що, зрештою, викликає синаптичну дисфункцію і загибелі нейронів. Крім того окадаїнова кислота активує кінази, що регулюють фосфорилювання таупротеїну: GSK3β, CDK5, MAPK, ERK1/2, AMPK. Активація кіназ значною мірою сприяє фосфорилюванню тау-протеїну. Повідомляється, що введення окадаїну також сприяє значній активації експресії BACE1, як одного з ключових ферментів в амілоїдогенному каскаді. Mеханізми виникнення молекулярних та морфологічних змін альцгеймеровського типу в головному мозку експериментальних тварин при введенні стрептозотоцину та окадаїнової кислоти багато в чому схожі. Це є індукція й активація нейродегенерації, апоптозу та некрозу нейронів, розвиток окисного стресу і пригнічення роботи антиоксидантних систем, дефіцит нейромедіаторів та мітохондріальна дисфункція тощо. Обидва запропоновані токсини ефективно сприяють моделюванню деменцій альцгеймеровського типу в експерименті.