Іn silico оцінка фармакологічного потенціалу серії 5- ариліденпохідних 3- (бензо[d]тіазол-2-іламіно)- 2- тіоксотіазолідин-4-ону

Abstract

Анотація: для розробки нових лігандів, здатних цілеспрямовано діяти на біологічну мішень, науковцям необхідні знання про потенційні мішені. В останні десятиріччя пришвидшенню цього процесу сприяв стрімкий розвиток хемоінформатики, що привело до появи відповідного програмного забезпечення. In silico інструменти, спираючись на хімічну структуру молекули, з високою точністю можуть спрогнозувати ймовірну афінність ліганду до конкретної біомішені. Широкий спектр біологічної активності роданіну та бензотіазолу відомі давно. Виходячи із фармакологічного потенціалу цих гетероциклів, ми вирішили дослідити вплив ариліденового фрагменту при введенні його у 5 положення базового гетероциклу на вияв біологічної активності бензотіазолзаміщених роданінів. Використовуючи один із вільно доступних веб-серверів, ми здійснили цілеспрямований пошук терапевтичних мішеней для 5- арилідензаміщених похідних роданіну з бензотіазольним фрагментом у 3 положенні базового гетероциклу. За допомогою вільно доступної програми SuperPred 3.0 ми дослідили потенційну фармакологічну активність серії 5- ариліденпохідних 3-(бензо[d]тіазол-2-іламіно)-2-тіоксотіазолідин-4-ону. Згідно результатів прогнозування, усі молекули є перспективними. Похідні ряду за хімічною структурою подібні до лікарських засобів з різних АТС класів і характеризуються високою ймовірністю взаємодії з багатьма біологічними мішенями. Виходячи із результатів SAR-аналізу, можна стверджувати про різний вплив арильних замісників на вияв інгібуючої активності сполук до терапевтичних мішеней. Досліджувані молекули показали ймовірну протипухлинну активність. Спільними прогнозованими мішенями для наших сполук з найвищими показниками зв’язування і високою точністю моделей є Aldose reductase, Cathepsin D та Transcription intermediary factor 1-alpha. Найвищі ймовірні показники інгібування даних біомішеней властиві сполукам 3 (97,49% при взаємодії з Transcription intermediary factor 1-alpha), 5 (98,42% при взаємодії з Aldose reductase) і 9 (98,39% при взаємодії з Cathepsin D). Точність моделей прогнозування при цьому є достатньо високою і становить 95,56%, 92,38% і 98,95%, відповідно. Як свідчать одержані результати, переважаючою біологічною дією похідних ряду є протипухлинна. Структура молекули сполуки 7 найбільш подібна до діючих протипухлинних засобів, а найвищий рівень зв’язування до зазначених мішеней (˃90%) прогнозується для сполук 8, 10 і 2 при точності моделей 92,38-98,95%. При спробі встановлення деяких закономірностей «структура – дія», визначено, що важлива роль у виявленні фармакологічних ефектів належить 5-ариліденовому фрагменту базового роданінового scaffold, що забезпечує афінність до потенційних мішеней. Вплив 5- ариліденпохідних на відповідні білкові молекули вищий, ніж це прогнозується для базової сполуки, проте одержані дані потребують подальшого експериментального підтвердження.