IN SILICO дослідження фізико-хімічних і фармакокінетичних параметрів ряду 5- ізатинілідензаміщених похідних N- (4-ОКСО-2-ТІОКСОТІАЗОЛІДИН-3-ІЛ)- 2-(2-ОКСОБЕНЗО[d]ТІАЗОЛ-3(2H)-ІЛ) АЦЕТАМІДУ

Abstract

Актуальність. «Раціональний» підхід до конструювання ліків передбачає проведення віртуального скринінгу сполук на ранній стадії з метою ідентифікації «сполук-хітів» (hit compounds) та відсіювання неперспективних молекул. Відомий потенціал тіазолідинового і бензотіазольного скафолдів та підтверджена біологічна дія їх похідних спонукали нас до пошуку «лікоподібних» сполук. Ціль: первинний скринінг і оцінка фізико-хімічних, фармакокінетичних показників молекул із використанням онлайн сервісу. Матеріали та методи. Матеріали дослідження – 5-ізатинілідензаміщені похідні N-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-2-(2-оксобензо[d]тіазол-3(2H)-іл)ацетаміду (17 сполук). Методи дослідження – швейцарський веб-інструмент SwissADME, що знаходиться у вільному доступі на Інтернет-платформі http://www.swissadme.ch/. Цей in silico метод дозволяє за короткий термін провести розрахунок фізико-хімічних показників молекул, визначити їх фармакокінетичні параметри, здійснити оцінку «лікоподібності» та пероральної біодоступності. Результати. Обґрунтовано та здійснено комп’ютерне моделювання ряду 5-ізатинілідензаміщених похідних тіазолідину з бензотіазольним фрагментом. In silico скринінг фізико-хімічних і фармакокінетичних властивостей молекул дозволив спрогнозувати їх «лікоподібність», можливість для перорального застосування. Цінність сполук для медичної хімії визначено на основі передбачених ADME (А – аbsorbtion, D – distribution, M – metabolism, E – elimination) властивостей. Згідно одержаних результатів, досліджувані похідні безперешкодно долають фільтр Lipinski та характеризуються помірною біо- (BS = 0,55) і синтетичною доступністю (SA = 3,73–4,63). Низька пероральна біодоступність зумовлена порушенням допустимого діапазону значень фізико-хімічних параметрів, які відповідають за полярність і насиченість молекули. Введення алкільних радикалів (CH3 -, С2Н5-, н-С3Н7-, і- С3Н7- ) у 5 та/або 1 положення ізатиніліденового фрагмента призводить до незначного покращення цих показників. Подальше ж видовження чи розгалуження замісників оптимізує насиченість молекул, але не призводить до норрисізації полярності, характерної для перорально доступних речовин. Найкращі радари біодоступності властиві сполукам 13 і 14, а сполуку 1, згідно ADME критеріїв, можна вважати найбільш подібною до існуючих ліків. Висновок. Прогнозований ADME профіль 5- ізатинілідензаміщених похідних є достатньо прийнятним, обмеження стосуються лише перорального способу введення. З метою одержання перорально доступних молекул доцільно дослідити інші шляхи введення або здійснити оптимізацію структури і провести цілеспрямований синтез «сполук-хітів» з подальшими ґрунтовними in vitro, in vivo дослідженнями.